“中國創造”的生物治療產品站上了世界舞臺！今天，由國家轉化醫學中心（上海）、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院與南京傳奇公司合作，聯合海軍軍醫大學附屬長征醫院、江蘇省人民醫院，在國際綜合性權威學術期刊《美國科學院院刊》（PNAS）發表了“靶向B-細胞成熟抗原的雙表位CART治療復發/難治多發性骨髓瘤（MM）的探索性臨床試驗”論文。據悉，瑞金醫院聯合長征醫院、江蘇省人民醫院血液科采用了由南京傳奇公司研發、針對BCMA抗原的雙表位CART細胞的創新產品“LCAR-B38M”，該多中心探索性I期臨床試驗證實，17例復發難治性骨髓瘤患者經該產品CART治療后，總反應率高達88.2%。這意味著，CART細胞療法有望成為治愈骨髓瘤的治療新策略，可能為更多患者帶來生的希望。

復發難治性骨髓瘤患者的近兩年生存率超過六成

瑞金醫院血液科主任醫師糜堅青介紹，骨髓瘤目前是血液腫瘤中發病率位居第二的惡性腫瘤，“從全球數據來看，人群發病率約4/10萬，男性略高于女性。”據報道，美國每年新增MM病例約2萬余例，“該病好發于45歲以上的中老年人，因此由于老齡化進程，我國每年患者數量也在快速增長，嚴重威脅著老年人的健康和生命，對老齡化時代的人類健康提出了嚴峻挑戰。”雖然在過去的20年間，免疫調節藥物和蛋白酶體抑制劑的應用，大大改善了MM的預后，但整體預后較差，“我記得讀書的時候，MM生存周期只有24個月，目前5年生存率已達到50.7%，但還有一半患者怎么辦？學界亟待尋找新的治療方法。”糜堅青感慨道。

好在近年來，CART治療逐漸走進大眾視野——嵌合抗原受體T細胞（CART）技術，是目前新興的細胞免疫療法，目前較多應用于急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤等，“我們可以把自身T細胞理解為‘體內的警察’，而靶向抗原就是‘子彈頭’，為警察安裝了子彈后，即可向腫瘤有的放矢。”糜堅青解釋，CART細胞在體外擴增后，回輸的T細胞可以在患者體內發揮良好作用，起到治療功效。

不過，用CART治療MM的臨床研究剛剛起步。這一次，LCAR-B38M帶來了驚艷的成績： 17例復發難治性MM患者中，總反應率為88.2%，至隨訪截點，中位隨訪時間為417天，總體生存率為63.5%，無進展生存率為53%。研究發現，其中有2例長期緩解的患者還出現了骨髓正常造血，血漿免疫球蛋白由單克隆惡性增生轉變為多克隆正常蛋白，提示免疫功能恢復正常。

8年漫漫治療之路，她收獲了“奇跡”

來自浙江省寧波市的馬女士原本是一名醫生。然而造化弄人，2011年，她被確診為MM，當年6月開始漫長的求醫之路——化療、放療、自體干細胞移植……雖然曾有過短暫的好轉，但好景不長：2015年，檢驗結果告知她病情復發。“后來，一切治療手段都對我無效，病情也不斷加重。到了2017年，我幾乎就成了個廢人。”她回憶起2年前的情形，“就拿血常規檢驗結果來說，我的白細胞只有1000多、血色素3.5克、血小板也只有2萬。我無法進行正常飲食生活，整個人都是浮腫的。”

也正是那段時間，糜堅青的一番話讓幾近絕望的馬女士又點燃了一絲希望，“CART治療我不熟悉，但當時的想法很簡單：如果成功，就能多活幾年；如果不成功，也算是我作為醫者為醫學事業的貢獻了。”2017年4月28日，她開始了CART治療。5月3日，第一次細胞回輸，第三天就發起了38.5度的高燒；此后第二次回輸時，體溫逐漸增高到40度。在瑞金血液科團隊不斷調整配套治療方案的堅持下，她在2周后順利完成了治療，2年來，她的身體狀況逐漸好轉，不僅恢復了生活自理，也可以進行一些簡單的體育鍛煉。“2年來，多次復查結果都提示完全緩解，我簡直不敢相信會發生這樣的奇跡！”

瑞金血液科主任醫師吳文介紹，除了像馬女士這樣的幸運兒，本次臨床I期試驗中，研究人員也發現，未來靶向BCMA的CART細胞可進一步考慮應用于高危骨髓瘤患者的更早期階段，“對復發難治患者需與現有的其他療法相結合，有可能獲得更多的治愈的希望。”除此之外，她也提出，CART治療團隊的醫護人員將開展更多病種、更多形式的細胞免疫治療，“這一次LCAR-B38M的實踐，為我們積累了豐富的細胞免疫治療經驗，尤其在安全性保障措施上更完善。”

正如瑞金醫院院長瞿介明介紹，2017年11月啟用的瑞金醫院血液科轉化醫學病房是國家轉化醫學中心孵出的首塊“試驗田”，“在開啟基礎醫學和臨床醫學整合的新模式后，我們希望下一步能集中開展CART細胞免疫治療為代表的一批世界前沿、高新的臨床醫學研究。”

II期試驗后，加速跑上臨床應用道路

目前，LCAR-B38M已完成了I期臨床試驗，下一步還會有怎樣的新發展？國家轉化醫學中心主任、中國工程院院士陳賽娟告訴解放日報·上觀新聞記者，原國家食藥監總局于2018年3月批準了南京傳奇公司與國際同步在中國大陸地區開展CART細胞治療的II期臨床試驗，該試驗進一步優化和規范了治療流程和方案。目前，國家轉化醫學中心（上海）、瑞金醫院作為II期臨床試驗的牽頭單位，已于今年3月17日收到第一個II期臨床試驗的CART細胞制劑，并于22日進行了第一例患者的細胞回輸。“這標志著，CART治療MM進入了一個新的重要階段，研究者將確保II期臨床試驗成功，為更多的MM患者造福。”目前，為期一年的II期臨床試驗招募階段正在進行中，計劃入組60例患者，“2020年7月至10月，我們計劃能完成II期試驗結果分析，以便盡快進入申報上市階段，為更多患者帶來切實的受益。”

上海市藥品監督管理局局長聞大翔也表示，生物醫藥作為本市戰略性新興產業的重要支柱之一，離不開一批具有自主研發產權的好藥品、好產品，“目前，本市科技成果轉化已從資格認定轉為備案管理制度，有力地助推了相關藥品產品成果的積極轉化，我們期待，LCAR-B38M可以成為首個獲批的CART免疫治療產品，真正快速進入臨床應用階段。”

本世紀初，也正是在瑞金醫院血液科，作為白血病中最兇險的一種——急性早幼粒細胞白血病有了高治愈率的“上海方案”：全反式維甲酸和砷劑協同靶向治療的分子基礎，也為其他類型的白血病乃至實體瘤的治療提供了思路和典范。陳賽娟院士感慨道，“雖然目前我們還不能說CART治療能讓MM痊愈，但我們希望，隨著臨床試驗的不斷推進，會有更多早期一線患者從CART協同治療方案中獲益，實現從高死亡率向高治愈率的轉變。”